Esiste davvero? Come affrontarlo?

Fallimento d’impianto embrionario ricorrente – definizione

La definizione del fallimento d’impianto ricorrente (RIF in inglese) si è evoluta notevolmente negli ultimi decenni. Mentre qualche decennio fa veniva definito come l’assenza di gravidanza clinica dopo diversi cicli di FIVET dove si prevedeva il transfert di un massimo di 10 embrioni (allo stadio di 2.-3. giorno), negli ultimi anni il numero di embrioni trasferiti si è ridotto a 4 (Coughlan, 2014) o addirittura a 3 o meno blastocisti di buona qualità (Spanish Fertility Society, 2021). La recente linea guida professionale di ESHRE ha introdotto il concetto della soglia RIF: se in una determinata paziente, dopo transfert multipli, la probabilità cumulativa di una gravidanza ha raggiunto almeno il 60% senza successo, sono giustificate indagini RIF. In termini pratici, questo potrebbe accadere dopo due tentativi infruttuosi con blastocisti di buona qualità (o blastocisti euploidi testate con DGPI o provenienti dalla ovodonazione), mentre in pazienti di età più avanzata (35-39 anni o ≥40 anni) sono necessari 3-4 o addirittura 6 tentativi per raggiungere questa soglia.

Linee guida RIF

Negli ultimi anni sono state pubblicate diverse linee guida che possono aiutare a orientarsi in questo argomento controverso. La più recente linea guida di ESHRE (2023) è stata redatta da un gruppo di lavoro di esperti internazionali e ha classificato le potenziali indagini e gli interventi utilizzando un sistema a semaforo basato su evidenze scientifiche pubblicate di alta qualità. Sebbene pochissime indagini abbiano ricevuto il semaforo verde, quelle della categoria gialla potrebbero comunque essere prese in considerazione dopo un’adeguata informazione al paziente e anche quelle rosse sono proposte in molte cliniche per soddisfare la crescente domanda o idealmente, in un contesto di ricerca.

Quali sono le indagini e gli interventi raccomandati (verdi)?

Secondo la recente linea guida ESHRE RIF (2023) un semaforo verde è attribuito alla valutazione e ottimizzazione dei fattori legati allo stile di vita (obesità, dieta, fumo, alcol, caffeina, stress), alla valutazione e ottimizzazione dello spessore dell’endometrio (dovrebbe essere di almeno 7 mm) e allo screening trombofilico (predisposizione genetica o acquisita alla formazione dei coaguli, in particolare la sindrome antifosfolipidica).

Quali sono le indagini o gli interventi FACOLTATIVI (gialli)?

Il semaforo giallo è attribuito al cariotipo di entrambi i partner (per valutare se esiste un’anomalia cromosomica in uno dei genitori), alla valutazione della cavità uterina mediante ecografia 3D/ isterosonografia/ isteroscopia, al test di recettività endometriale con biopsia dell’endometrio (per verificare se la finestra di impianto è spostata), test dell’endometrite cronica (per escludere una infiammazione cronica del rivestimento uterino), valutazione della funzione tiroidea (per escludere una tiroide sotto o iperattiva), controllo dei livelli adeguati di progesterone (prima del prelievo ovocitario o il giorno del transfert embrionario), DGPI per pazienti con RIF (per verificare che i blastocisti abbiano cromosomi normali) e transfert embrionario allo stadio di blastocisto (5-6. giorno invece al 2-3). Molti di questi aspetti sono comunque entrati nella pratica clinica quotidiana delle cliniche avanzate. Sebbene la linea guida ESHRE le abbiano classificate come facoltative a causa della mancanza di prove scientifiche di alta qualità, possono comunque essere prese in considerazione dopo un’adeguata informazione al paziente.

Quali sono le indagini o gli interventi NON raccomandati (rossi)?

Un semaforo rosso è attribuito al dosaggio e alla supplementazione di vitamina D (la vitamina D ha comunque un effetto positivo sulla fertilità), al test del microbioma uterino (una flora batterica normale è associata a esiti positivi), a vari test e trattamenti immunitari (tra cui l’autoimmunità tiroidea, il test delle cellule natural killer uterine e periferiche, valutazione delle cellule T uterine, livelli di citochine nel sangue, test di compatibilità KIR-HLA), valutazione del DNA mitocondriale embrionario (ancore in gran parte sperimentale), FISH dello sperma o test di frammentazione del DNA dello sperma (per valutare in modo più approfondito la qualità intrinseca degli spermatozoi) e scratching endometriale (leggero raschiamento della cavità uterina prima del transfert embrionario). Mentre alcuni di questi esami sono promettenti e necessitano di ulteriori indagini (ad esempio, il test del microbioma), altri sono più controversi (test immunitario e trattamenti adiuvanti) o sono stati inequivocabilmente confutati (il scratching endometriale).

Qual è l’approccio migliore nella pratica clinica quotidiana?

Nonostante i grandi progressi della scienza riproduttiva e le crescenti percentuali di successo, il fenomeno di RIF rappresenta ancora un problema clinico quotidiano che deve essere gestito. Attualmente molte indagini e interventi sono offerti empiricamente senza un forte razionale scientifico, soprattutto nelle cliniche private che sono sottoposte a una costante pressione da parte dei pazienti e per rimanere competitivi. Questo è anche largamente influenzato dall’ambiente legale di ogni paese, dalle pratiche cliniche e dalla politica di ogni clinica. Attualmente è ancora a discrezione di ogni medico trovare il giusto equilibrio tra un maggiore uso empirico di esami e terapie “add-on” o un approccio più basato sull’evidenza.