Wiederkehrendes Implantationsversagen – Definition
Die Definition des wiederkehrendes Implantationsversagen (RIF auf Englisch) hat sich im Laufe der letzten Jahrzehnte erheblich weiterentwickelt. Während es vor einigen Jahrzehnten als das Ausbleiben einer klinischen Schwangerschaft nach mehreren IVF-Behandlungen mit dem Transfer von bis zu 10 Tag 2-3 Embryonen definiert wurde, ist die Grenzzahl der transferierten Embryonen in den letzten Jahren auf 4 (Coughlan, 2014) oder sogar 3 oder noch weniger Blastozysten guter Qualität (Spanish Fertility Society, 2021) gesunken. In der jüngsten ESHRE-Leitlinie wurde das Konzept der RIF-Schwelle eingeführt: wenn bei einer Patientin nach mehreren Versuchen die kumulativen Chancen auf eine Schwangerschaft mindestens 60% ohne Erfolg erreicht haben, sind RIF-Untersuchungen gerechtfertigt. In der Praxis könnte dies nach zwei erfolglosen Versuchen mit Blastozysten guter Qualität der Fall sein (entweder euploide Blastozysten mit PID getestet oder von Eizellspende), während bei älteren Patientinnen (zwischen 35-39 Jahren oder ≥40 Jahre) 3-4 oder sogar 6 Versuche erforderlich sind, um diese Schwelle zu erreichen.
RIF-Leitlinien
In den letzten Jahren wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht, die bei diesem kontroversen Thema helfen können. Die jüngste ESHRE-Leitlinie (2023) wurde von einer internationalen Arbeitsgruppe erstellt, die potenzielle Untersuchungen und Interventionen anhand eines Ampelsystems auf der Grundlage veröffentlichter hochwertiger wissenschaftlicher Publikationen kategorisiert hat. Obwohl nur sehr wenige Untersuchungen grünes Licht erhalten haben, können diejenigen in der gelben Kategorie nach angemessener Patientenberatung immer noch in Betracht gezogen werden, und selbst rote Untersuchungen werden in vielen Kliniken vorgeschlagen, um die steigende Nachfrage zu befriedigen oder in einem Forschungskontext.
Was sind die EMPFOHLENEN (grünen) Untersuchungen und Eingriffe?
Nach der jüngsten RIF-Leitlinie (ESHRE, 2023) wird grünes Licht für die Bewertung und Optimierung von Lebensstilfaktoren (Adipositas, Ernährung, Rauchen, Alkohol, Koffein, Stress), die Bewertung und Optimierung der Schleimhautdicke (sollte mindestens 7 mm betragen) und das Thrombophilie-Screening gegeben (Bewertung der genetischen oder erworbenen Prädisposition fürs Gerinnungsstörungen, insbesondere das Antiphospholipid-Syndrom).
Was sind die FAKULTATIVEN (gelben) Untersuchungen oder Eingriffe?
Eine gelbe Ampel wird vergeben für die Karyotypisierung beider Partner (um festzustellen, ob bei der Eltern eine Chromosomenanomalie vorliegt), die Untersuchung der Gebärmutterhöhle mittels 2D/3D-Ultraschall/Hysterosonographie/Hysteroskopie, die Untersuchung des Einpflanzung Fenster mit einer Endometriumbiopsie (um zu prüfen, ob sie verschoben ist), Test auf chronische Endometritis Test (zum Ausschluss einer chronischen Entzündung der Gebärmutterschleimhaut), Beurteilung der Schilddrüsenfunktion (zum Ausschluss einer Schilddrüsenunter- oder -überfunktion), Überprüfung eines adäquaten Progesteronspiegels (vor der Eizellentnahme oder am Tag des Embryotransfers), PID Verfahren für RIF-Patientinnen (zur Überprüfung, ob die Blastozysten normale Chromosomen haben) und Blastozysten Embryotransfer (an Tag 5-6 statt 2-3). Viele der oben genannten Maßnahmen sind in der klinischen Routinepraxis fortgeschrittener Kliniken bereits eingeführt worden. Obwohl die ESHRE-Leitlinie diese Maßnahmen aufgrund des Mangels an hochwertigen wissenschaftlichen Publikationen als fakultativ einstuft, können sie nach angemessener Patientenberatung dennoch in Betracht gezogen werden.
Was sind die NICHT empfohlenen (roten) Untersuchungen oder Eingriffe?
Eine rote Ampel erhalten Vitamin-D-Tests und -Supplementierung (Vitamin D wirkt sich positiv auf die Fruchtbarkeit aus), Untersuchungen des uterinen Mikrobioms (eine normale Bakterienflora wird mit positiven Resultaten in Verbindung gebracht), verschiedene Immuntests und Behandlungen (einschließlich Schilddrüsen-Autoimmunität, Tests der natürlichen Killerzellen im Uterus oder Blut, Bewertung der T-Zellen im Uterus, Zytokin Spiegel im Blut, KIR-HLA-Kompatibilitätstests), Bewertung der mitochondrialen DNA im Embryo (noch weitgehend experimentell), Spermien-FISH oder Spermien-DNA-Fragmentation Tests (zur genaueren Bewertung der inneren Spermienqualität) und Scratching des Gebärmutterschleimhauts (leichter Verletzung der Gebärmutterhöhle vor dem Embryotransfer). Während einige dieser Methoden vielversprechend sind und weitere wissenschaftliche Untersuchungen erfordern (z. B. Mikrobiom-Tests), sind andere eher umstritten (Immuntests und adjuvante Behandlungen) oder wurden eindeutig widerlegt (Endometrium-Scratching).
Was ist der besten Vorgehensweise im Falle einer RIF im klinischen Alltag?
Trotz großer Fortschritte in der Reproduktionswissenschaft und steigender Erfolgsquoten ist die RIF nach wie vor ein großes Problem im klinischen Alltagspraxis. Gegenwärtig werden viele Untersuchungen und Eingriffe empirisch und ohne starke wissenschaftliche Begründung angeboten, insbesondere in privaten KiWu Zentren, die unter ständigem Druck stehen, um wettbewerbsfähig zu bleiben und die steigende Nachfrage zu befriedigen. Dies wird auch weitgehend durch das rechtliche Umfeld in den einzelnen Ländern, die klinischen Leitlinien und die Politik der einzelnen Kliniken beeinflusst. Gegenwärtig liegt es immer noch im Ermessen des einzelnen Arztes, ein angemessenes Gleichgewicht zwischen einem empirischen Einsatz von fakultative Untersuchungen und „Add-Ons“ oder einem stärkere evidenzbasierte Ansatz zu finden.
